ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس؛ امیدهای جدید در درمان این بیماری

آیا درمان جدیدی می‌تواند ورق را برای بیماران مبتلا به سرطان پانکراس برگرداند؟ سرطان پانکراس (سرطان لوزالمعده) به عنوان یکی از مرگبارترین سرطان‌ها شناخته می‌شود که معمولاً در مراحل پیشرفته تشخیص داده می‌شود و درمان آن بسیار دشوار است. در حال حاضر، روش‌های استاندارد مانند جراحی (در موارد محدود)، شیمی‌درمانی و پرتودرمانی تنها تا حدی می‌توانند رشد این سرطان را مهار کنند. اما پرسش چالش‌برانگیز این است: آیا ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس می‌تواند روزنه‌ی امیدی برای بهبود نتایج درمانی باشد؟

ایمونوتراپی یا ایمنی‌درمانی نوعی درمان نوین سرطان است که با بسیج سیستم ایمنی بدن بیمار، به مقابله با سلول‌های سرطانی می‌پردازد. این روش در انواعی از سرطان‌ها مانند ملانوما و سرطان ریه تحولات چشمگیری ایجاد کرده است، اما در مورد ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس وضعیت متفاوتی دارد و دانشمندان همچنان به دنبال راه‌هایی برای شکستن سد مقاومت این سرطان در برابر ایمونوتراپی هستند.

سرطان پانکراس به دلیل نداشتن علائم اختصاصی در مراحل اولیه و همچنین موقعیت آن در عمق شکم، معمولاً دیر تشخیص داده می‌شود. به علاوه، تومور پانکراس تمایل دارد به سرعت گسترش یابد و با ایجاد یک محیط میکروسکوپی متراکم و سرسخت در اطراف خود، عملاً خود را از دسترس سیستم ایمنی پنهان کند. شاید تعجب کنید که چرا پیشرفت‌هایی که ایمونوتراپی در درمان دیگر سرطان‌ها داشته، در ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس تاکنون به همان اندازه مؤثر نبوده است. در ادامه به این پرسش پاسخ می‌دهیم و آخرین دستاوردهای علمی تا سال ۲۰۲۵ در زمینه ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس را بررسی می‌کنیم.

چرا ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس دشوار است؟

هرچند ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس یک ایده‌ی امیدوارکننده است، اما تومورهای پانکراس به دلایل متعددی در برابر حملات سیستم ایمنی مقاومت می‌کنند. پانکراس توسط شبکه‌ای از بافت‌های فیبروز احاطه شده که همانند یک “دژ” فیزیکی عمل کرده و جلوی نفوذ سلول‌های ایمنی به داخل تومور را می‌گیرد. این بافت متراکم (استرومای تومور) خون‌رسانی به تومور را هم محدود می‌کند و ورود داروها و سلول‌های ایمنی کشنده‌ی تومور را دشوار می‌سازد.

همچنین سلول‌های سرطانی پانکراس غالباً جهش‌های ژنتیکی کمی دارند و در نتیجه آنتی‌ژن‌های کمی تولید می‌کنند؛ به عبارتی سیستم ایمنی “نشانه”‌ کافی برای شناسایی این سلول‌های سرطانی در اختیار ندارد. دانشمندان به چنین تومورهایی “سرد” می‌گویند، چون ردپای کمی از فعالیت ایمنی در آنها دیده می‌شود و در نتیجه به درمان‌های ایمونوتراپی کلاسیک پاسخ ضعیفی می‌دهند.

از سوی دیگر, خود تومور پانکراس محیطی سرشار از عوامل سرکوبگر ایمنی ایجاد می‌کند. سلول‌های سرطانی موادی ترشح می‌کنند که سبب جذب سلول‌های ایمنی تنظیم‌کننده (مانند سلول‌های T تنظیمی و سلول‌های سرکوبگر میلوئیدی) به تومور می‌شود. حضور این سلول‌ها در میکرو محیط تومور باعث مهار عملکرد سلول‌های T کشنده (سیتوتوکسیک) می‌شود. به بیان ساده، تومور پانکراس با ایجاد “مه‌دود” شیمیایی، خود را از دید سیستم ایمنی مخفی و آن را غیرفعال می‌کند.

بنابراین حتی اگر با ایمونوتراپی ترمزهای مهارکننده سیستم ایمنی را برداریم، ممکن است در سرطان پانکراس فایده‌ای نداشته باشد چون سیستم ایمنی به قدر کافی علیه تومور برانگیخته نشده است.

تمام این عوامل دست به دست هم داده‌اند تا سرطان پانکراس به یکی از سرسخت‌ترین سرطان‌ها در برابر درمان تبدیل شود. نرخ بقا نیز مؤید همین موضوع است: متوسط بقای ۵ ساله برای همه مراحل سرطان پانکراس حدود ۱۰٪–۱۳٪ است و در موارد متاستاتیک (پیشرفته که سرطان پخش شده) این رقم به تنها حدود ۳٪ می‌رسد. این آمار تلخ نشان می‌دهد که نیاز مبرمی به درمان‌های جدید و مؤثر مانند ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس وجود دارد.

انواع روش‌های ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس

پژوهشگران در سال‌های اخیر روش‌های مختلف ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس را آزمایش کرده‌اند. هر یک از این روش‌ها به شکلی تلاش می‌کنند سیستم ایمنی را فعال‌تر کرده یا “دیده شدن” تومور توسط سیستم ایمنی را بهبود بخشند. در ادامه، مهم‌ترین انواع ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس را به زبان ساده مرور می‌کنیم:

مهارکننده‌های ایمنی (Checkpoint Inhibitors)

یکی از شناخته‌شده‌ترین انواع ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس، داروهای مهارکننده‌ی ایست‌های بازرسی ایمنی هستند. این داروها مانند پمبرولیزوماب (کیترودا) و نیولوماب ترمزهای طبیعی سیستم ایمنی را آزاد می‌کنند و به اصطلاح “دست‌انداز”‌هایی را که سلول‌های سرطانی برای توقف حمله‌ی سلول‌های T ایجاد کرده‌اند برمی‌دارند. در برخی سرطان‌ها این استراتژی انقلابی بوده است؛ مثلاً در ملانوما و سرطان ریه بسیاری از بیماران با این داروها سال‌ها کنترل بیماری دارند.

اما در ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس به‌عنوان درمان مستقل، نتایج ناامیدکننده بوده است. مطالعات اولیه نشان دادند که استفاده از یک داروی مهارکننده ایمنی به تنهایی در بیماران سرطان پانکراس پیشرفته تقریباً هیچ پاسخ قابل توجهی ایجاد نمی‌کند. حتی ترکیب دو داروی مهارکننده (مثلاً همزمان مهار PD-1 و CTLA-4) نیز نتوانست نرخ پاسخ کافی به دست آورد و یک کارآزمایی بالینی مرحله II به دلیل عدم اثربخشی متوقف شد.

با این حال، یک استثنای مهم وجود دارد که دریچه امیدی برای برخی بیماران باز کرده است: تومورهای دارای ناپایداری بالای ماهواره‌ای (MSI-H). حدود ۱–۲٪ از بیماران سرطان پانکراس دارای نقص در سیستم ترمیم DNA هستند که منجر به تجمع جهش‌های زیاد در تومور می‌شود. این تومورها آنتی‌ژن‌های بیشتری دارند و بر خلاف معمول می‌توانند به ایمونوتراپی پاسخ دهند. در یک مطالعه کوچک روی بیماران سرطان پانکراس MSI-H، درمان با مهارکننده‌های ایمنی موفقیت چشمگیری نشان داد: ۷۵٪ بیماران پاسخ مثبت داشتند و در ۲۰٪ بیماران حتی تومور به طور کامل ناپدید شد.

این در حالی است که در همین مطالعه، شیمی‌درمانی تنها در ۳۰٪ بیماران پاسخ‌دهی دیده شد. بنابراین اگرچه این حالت نادر است، ولی برای آن دسته از بیماران، ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس می‌تواند نجات‌بخش باشد. به همین دلیل، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) استفاده از داروی پمبرولیزوماب را برای همه تومورهای MSI-H از جمله سرطان پانکراس تأیید کرده است.

ترکیب با شیمی‌درمانی و پرتودرمانی

دانشمندان برای “گرم کردن” تومور سرد پانکراس، ایده‌های مختلفی را آزموده‌اند. یکی از راهبردها، ترکیب ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس با شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی است تا یک پاسخ ایمنی اولیه در تومور ایجاد شود. شیمی‌درمانی علاوه بر اثر کشندگی بر سلول‌های تومور، می‌تواند محیط ایمنی تومور را نیز تغییر دهد.

برای مثال داروی جمسیتابین تعداد سلول‌های سرکوبگر ایمنی را کاهش و فعالیت سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن را افزایش می‌دهد و آنتی‌ژن‌های بیشتری از تومور را به سیستم ایمنی عرضه می‌کند. داروی نَب-پاکلیتاکسل (آبراکسان) نیز با تغییر قطبیت ماکروفاژها و افزایش عرضه آنتی‌ژن‌ها توسط دندریتیک سل‌ها، محیط تومور را التهابی‌تر می‌کند. تئوری این است که با این تغییرات، اگر همزمان مهارکننده ایمنی داده شود، سلول‌های T آماده‌تری برای حمله به تومور خواهند بود.

متأسفانه، تاکنون کارآزمایی‌های بالینی بزرگ نتوانسته‌اند بهبود معناداری با ترکیب شیمی‌درمانی و ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس نشان دهند. در یک مطالعه مرحله II روی ۱۸۰ بیمار، افزودن دو داروی ایمونوتراپی (دوروالوماب و ترملیوماب) به رژیم جمسیتابین-نَب‌پاکلیتاکسل، بقای بیماران را نسبت به شیمی‌درمانی تنها افزایش نداد (میانگین بقا حدود ۹ ماه در هر دو گروه). با این حال، تحقیقات در این زمینه ادامه دارد و ترکیبات جدیدتری در دست بررسی هستند.

همچنین پرتودرمانی می‌تواند با کشتن بخشی از تومور، آنتی‌ژن‌ها را آزاد کند و التهاب موضعی ایجاد نماید که در تئوری پاسخ ایمونوتراپی را تقویت کند. در برخی مطالعات کوچک، ترکیب پرتودرمانی موضعی با دو داروی ایمونوتراپی منجر به مشاهده پدیده جالب “اثر ابسکوپل” شد، یعنی کوچک شدن تومورهای خارج از میدان پرتودرمانی که نشانگر فعال شدن سیستم ایمنی در کل بدن است.

اگرچه این نتایج اولیه امیدوارکننده‌اند، اما میزان عوارض جانبی نیز در این ترکیبات بالاتر بود (مثلاً کولیت خودایمنی شدیدتر). بنابراین هنوز نیاز به تحقیقات بیشتری است تا ترکیب بهینه و بی‌خطر مشخص شود. پژوهش‌ها برای یافتن ترکیب مؤثر ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس همچنان ادامه دارد.

داروهای کمکی برای نفوذپذیری تومور

روش دیگر برای بهبود اثربخشی ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس، استفاده از داروهایی است که به نفوذ سلول‌های ایمنی به داخل تومور کمک کنند. یکی از اهداف پژوهشی در این زمینه، پروتئینی به نام CXCR4 است. این پروتئین در سطح برخی سلول‌های ایمنی و همچنین سلول‌های پیش‌سری مغز استخوان وجود دارد و تعامل آن با لیگاند CXCL12 سبب جذب سلول‌های سرکوبگر ایمنی به تومور پانکراس می‌شود. به عبارتی، CXCR4 مثل یک “راه‌بندان شیمیایی” عمل می‌کند که مانع رسیدن سلول‌های T مفید به تومور می‌شود.

دارویی به نام پلریکسافور (AMD3100) که مهارکننده CXCR4 است، در مدل‌های حیوانی توانست مقدار فیبروز اطراف تومور را کاهش دهد و نفوذ سلول‌های T کشنده را بیشتر کند. در یک مطالعه‌ی انسانی کوچک نیز، با تزریق پلریکسافور برای یک هفته، نمونه‌برداری از تومور نشان داد که تعداد سلول‌های T CD8+ داخل تومور به طور قابل توجهی افزایش یافته است. هرچند این درمان به تنهایی تومور را کوچک نکرد، اما بیش از نیمی از بیماران بیماری‌شان دست کم متوقف شد (پیشرفت نکرد) که نشان‌دهنده پتانسیل این روش است.

داروی جدیدتری به نام موتیکسانورتید (Motixafortide) نیز یک مهارکننده قوی CXCR4 است که در ترکیب با پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی در بیماران پیشرفته آزمایش شده است. نتایج اولیه نشان داد حدود یک‌سوم بیماران تحت این ترکیب به کنترل بیماری دست یافتند. همچنین بررسی نمونه‌های تومور قبل و بعد از درمان نشان داد که با مهار CXCR4 و تجویز ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس، نفوذ لنفوسیت‌های T کشنده به تومور افزایش و سلول‌های سرکوبگر (مانند MDSCها) کاهش یافته‌اند. این یافته‌ها امیدبخش‌اند که مهارکننده‌های CXCR4 بتوانند “سردی” تومور پانکراس را کاهش داده و آن را برای ایمونوتراپی مستعدتر کنند. در کنار این داروها، تلاش‌های دیگری مانند واکسن‌ها نیز برای بهبود ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس در جریان است.

به نقل‌قول از وب‌سایت Pancreatic Cancer UK: ما تحقیقاتی را تأمین مالی می‌کنیم تا دانشمندان دریابند چگونه سرطان لوزالمعده از دستگاه ایمنی فرار می‌کند. پژوهشگران سپس می‌توانند روش‌های جدیدی برای کمک به دستگاه ایمنی برای یافتن و نابود کردن سلول‌های سرطانی لوزالمعده توسعه دهند.

واکسن‌های درمانی سرطان پانکراس

یکی دیگر از راهبردهای ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس، استفاده از واکسن‌های سرطان است. هدف واکسن‌های درمانی، آموزش سیستم ایمنی برای شناسایی و حمله به سلول‌های سرطانی است. این واکسن‌ها مشابه واکسن‌های عفونی نیستند که برای پیشگیری باشند، بلکه به عنوان درمان تکمیلی یا پیشگیرانه از عود سرطان به کار می‌روند. انواع مختلفی از واکسن‌ها در حال بررسی برای سرطان پانکراس هستند:

• واکسن‌های پپتیدی: در این روش بخش‌هایی از آنتی‌ژن‌های تومور (معمولاً قطعات کوچکی از پروتئین‌های خاص سرطان پانکراس) به بیمار تزریق می‌شود تا سیستم ایمنی نسبت به آنها واکنش نشان دهد. برای مثال، در یک کارآزمایی، واکسن پپتیدی علیه مولکول‌های رگ‌زایی تومور (VEGFR1 و VEGFR2) همراه با شیمی‌درمانی بررسی شد و دیده شد که یک پاسخ ایمنی علیه این مولکول‌ها شکل گرفته و بقای ۱ ساله بیماران کمی بهتر شد.
• واکسن‌های دندریتیک سل: دندریتیک سل‌ها سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن قدرتمندی در سیستم ایمنی هستند. در این روش، از سلول‌های ایمنی خود بیمار در آزمایشگاه دندریتیک‌سل‌های فعال ساخته می‌شود و آنها را با آنتی‌ژن‌های تومور (مثلاً پروتئین‌های سرطانی مانند WT1 یا MUC1) پرایم می‌کنند و سپس به بیمار تزریق می‌کنند. مطالعات اولیه نشان داده که این واکسن‌ها می‌توانند محیط ایمنی تومور را تغییر دهند و ورود لنفوسیت‌ها به تومور را بیشتر کنند. هرچند این روش بی‌خطر بوده (عوارض عمدتاً خفیف گزارش شده)، ولی اثربخشی آن هنوز در حد تحقیقات اولیه است و باید در کارآزمایی‌های بزرگ‌تر سنجیده شود.
• واکسن‌های تمام‌سلولی (GVAX و مشابه): در این رویکرد، یا از سلول‌های تومور خود بیمار یا از رده‌های سلولی تومور پانکراس واکسن تهیه می‌شود. یک روش موسوم به GVAX استفاده از سلول‌های توموری است که طوری دستکاری شده‌اند که فاکتور رشد GM-CSF ترشح کنند (این فاکتور باعث جذب و بلوغ دندریتیک سل‌ها می‌شود). تزریق این سلول‌های تغییر یافته به بدن، مثل یک بمب ایمنی عمل می‌کند که سیستم ایمنی را متوجه آنتی‌ژن‌های تومور می‌سازد. در یک کارآزمایی جالب، بیماران ابتدا یک دوز کم شیمی‌درمانی (سایکلوفوسفامید) دریافت کردند تا سلول‌های تنظیمی ایمنی مهار شوند، سپس واکسن GVAX به آنها تزریق شد و بعد از آن واکسن دیگری بر پایه باکتری لیستریا (به نام CRS-207) که حامل آنتی‌ژن مزوتلین بود، به بیماران داده شد. هدف از این ترکیب چندمرحله‌ای، کاهش سلول‌های مهارگر و سپس تحریک قوی سیستم ایمنی علیه آنتی‌ژن مزوتلین (یک آنتی‌ژن رایج در سلول‌های سرطان پانکراس) بود. نتایج این مطالعه نشان داد که افزودن ایمونوتراپی (واکسن و نیوولوماب) پس از واکسن لیستریا، ایمنی ضدتومور را تقویت کرد اگرچه اثر بالینی محدودی مشاهده شد.
• واکسن‌های mRNA شخصی‌سازی‌شده: واکسن‌های mRNA با وارد کردن کد ژنتیکی آنتی‌ژن‌های تومور به بدن بیمار، باعث ایجاد پاسخ ایمنی هدفمند علیه آن آنتی‌ژن‌ها می‌شوند. این واکسن‌ها را می‌توان برای هر بیمار به طور اختصاصی (بر اساس پروفایل جهش‌های تومور او) طراحی کرد. در یک کارآزمایی فاز I، واکسن mRNA شخصی‌سازی‌شده (به نام autogene cevumeran) پس از عمل جراحی در بیماران سرطان پانکراس آزمایش شد. از ۱۶ بیماری که واکسن را دریافت کردند، در نیمی از آنها سیستم ایمنی به‌طور قابل توجهی فعال شد و لنفوسیت‌های T اختصاصی بر ضد تومور در بدنشان افزایش یافت. جالب‌تر اینکه بیمارانی که واکنش ایمنی قوی‌تری به واکسن نشان دادند، عود سرطان در آنها دیرتر اتفاق افتاد و بقای بدون بیماری طولانی‌تری داشتند. این نتایج اولیه حاکی از آن است که واکسن‌های mRNA می‌توانند بعد از جراحی پانکراس، با هدف قرار دادن جهش‌های اختصاصی هر بیمار، احتمال بازگشت سرطان را کاهش دهند. البته این روش هنوز در مراحل پژوهشی است و نیاز به تحقیقات گسترده‌تری دارد. در مجموع، واکسن‌ها یکی از امیدهای مهم در ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس محسوب می‌شوند.

سلول‌درمانی (CAR T-Cell و TCR-T)

یکی دیگر از مرزهای پژوهشی ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس، روش‌های سلول‌درمانی است؛ یعنی بهره‌گیری از سلول‌های ایمنی مهندسی‌شده بیمار برای حمله به تومور. در این شیوه، سلول‌های ایمنی بیمار (معمولاً لنفوسیت‌های T) را در آزمایشگاه به صورت ژنتیکی تغییر می‌دهند تا قادر شوند پس از تزریق مجدد به بدن، سلول‌های سرطانی را شناسایی و نابود کنند. دو فناوری مهم در این حوزه عبارت‌اند از CAR T-cell (که در آن گیرنده مخصوص آنتی‌ژن تومور به سلول T افزوده می‌شود) و TCR-T (که در آن گیرنده سلول T را به‌نحوی تغییر می‌دهند که آنتی‌ژن سرطانی را بهتر بشناسد).

CAR-T در برخی سرطان‌های خون نتایج خارق‌العاده‌ای داشته است (چندین بیمار مبتلا به لوسمی پیشرفته با این روش به طور کامل درمان شده‌اند)، اما در سرطان‌های جامد مانند سرطان پانکراس، چالش‌های زیادی وجود دارد. سلول‌های مهندسی‌شده برای رسیدن به تمامی بخش‌های تومور با همان موانعی روبرو هستند که قبلاً ذکر شد (مانند بافت متراکم و سرکوب ایمنی موضعی). به علاوه، پیدا کردن هدف مناسب بر روی سطح سلول‌های سرطان پانکراس که مختص تومور باشد و در بافت‌های سالم نباشد، دشوار است؛ چرا که حمله CAR-T به بافت سالم می‌تواند عوارض جدی ایجاد کند.

با این وجود، کارآزمایی‌های متعددی برای آزمایش CAR-T در سرطان پانکراس در حال انجام است. برای مثال CAR-T‌هایی طراحی شده‌اند که هدفشان پروتئین مزوتلین یا CEA (دو آنتی‌ژن که در سطح بسیاری از سلول‌های سرطان پانکراس بیان می‌شوند) است. گزارش‌هایی از بیماران منفرد وجود دارد که با این روش‌ها تومورشان کوچک شده یا برای مدتی کنترل شده است، اما هنوز این رویکرد در مراحل ابتدایی پژوهش قرار دارد و به بهبودهای فناورانه بیشتری نیاز دارد.

دانشمندان در تلاش‌اند تا CAR-T را “هوشمندتر” کنند، به گونه‌ای که فقط زمانی که به بافت پانکراس رسید فعال شود یا مجهز به سوییچ ایمنی باشد که در صورت بروز عارضه بتوان آن را خاموش کرد. همچنین شاخه دیگری از سلول‌درمانی با نام سلول‌های کشنده طبیعی (NK) چریکی در حال بررسی است که مشابه CAR-T عمل می‌کند اما از سلول‌های NK بهره می‌گیرد.

در مجموع، سلول‌درمانی هنوز به مرحله کاربرد وسیع در سرطان پانکراس نرسیده است، اما پیشرفت فناوری‌ها ممکن است در آینده این روش را به بخشی از درمان تبدیل کند. ترکیب سلول‌درمانی با سایر درمان‌ها نیز در حال بررسی است تا اثر هم‌افزایی ایجاد شود. اگر این فناوری‌ها پیشرفت کنند، ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس با کمک سلول‌درمانی متحول خواهد شد.

آگونیست‌های CD40 و آنتی‌بادی‌های دوعمله

یک راه جذاب دیگر در ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس، هدف قرار دادن سلول‌های ایمنی نگهبان و فعال‌کردن آنها است. CD40 مولکولی روی سلول‌های دندریتیک (ارائه‌دهنده آنتی‌ژن) و ماکروفاژها است که اگر تحریک شود، این سلول‌ها را به شدت فعال می‌کند و واکنش ایمنی ضد تومور را تقویت می‌کند.

آنتی‌بادی‌های محرک CD40 (آگونیست CD40) نوعی ایمونوتراپی هستند که دقیقاً این کار را انجام می‌دهند: با چسبیدن به CD40 روی سلول‌های ایمنی، آنها را فریب می‌دهند که گویی سیگنال فعال‌سازی دریافت کرده‌اند. در مدل‌های حیوانی سرطان پانکراس، افزودن آنتی‌بادی CD40 همراه با شیمی‌درمانی، با تغییر قطب ماکروفاژها و تخریب بخشی از بافت فیبروز تومور، نفوذ سلول‌های T را افزایش داده و باعث کوچک‌شدن تومورها شده است.

در مطالعات انسانی اولیه نیز نشانه‌های امیدوارکننده دیده شده است. در یک کارآزمایی مرحله I، به ۱۶ بیمار قبل از جراحی سرطان پانکراس، یا داروی آگونیست CD40 به تنهایی یا همراه با شیمی‌درمانی داده شد. نتیجه این بود که در بیمارانی که ترکیب درمان (آگونیست CD40 + شیمی) را دریافت کردند، عود سرطان پس از جراحی دیرتر اتفاق افتاد. همچنین در یک مطالعه دیگر، افزودن آنتی‌بادی CD40 (ساتیگالیوماب) به شیمی‌درمانی در بیماران پیشرفته بررسی شد.

جالب اینکه نرخ بقای یک‌ساله در بیمارانی که علاوه بر شیمی‌درمانی، ایمونوتراپی با مهارکننده PD-1 دریافت کرده بودند به حدود ۷۶٪ رسید (در مقایسه با حدود ۴۸٪ در گروه شیمی + CD40). این نشان می‌دهد که احتمالاً ترکیب مهارکننده‌های ایمنی (مثل PD-1) با آگونیست‌های ایمنی (مثل CD40) اثر همدیگر را تقویت می‌کنند. البته ترکیب سه‌گانه (شیمی + PD-1 + CD40) در همان مطالعه مزیت بیشتری نسبت به ترکیب دوتایی نداشت و عوارض هم بیشتر بود، بنابراین پیدا کردن تعادل مناسب اهمیت دارد.

آنتی‌بادی CD40 دیگری به نام (Mitazalimab) نیز در حال آزمایش است که در ترکیب با شیمی‌درمانی به بیماران داده می‌شود. همچنین یک رویکرد خلاقانه دیگر این است که از یک ویروس بی‌ضرر برای رساندن ژن CD40 به بافت تومور استفاده شود؛ به طوری که خود تومور شروع به ساختن محرک CD40 درون خود کند و سیستم ایمنی را تحریک نماید. این ایده در قالب یک محصول آزمایشی (آدنوویروس حاوی ژن CD40) در حال بررسی است.

آنتی‌بادی‌های دو‌عملکردی (Bispecific) نیز نوعی ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس نوظهور هستند که یک سرشان به سلول سرطانی و سر دیگرشان به سلول ایمنی (مثلاً سلول T) متصل می‌شود و عملاً سلول ایمنی را به سمت سلول سرطانی هدایت می‌کنند. چنین آنتی‌بادی‌هایی برای اهدافی مانند پروتئین‌های HER2 و HER3 (در سرطان پانکراس برخی تومورها HER2 دارند) یا اتصال سلول T (CD3) به مزوتلین تومور طراحی شده‌اند. هنوز این داروها در مراحل اولیه تحقیقاتی هستند ولی ممکن است در آینده به زرادخانه درمانی اضافه شوند. این رویکردها نیز با هدف بهبود ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس توسعه یافته‌اند.

تجربیات بیماران و بهبود بقا در ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس

هرچند کارآزمایی‌ها و آمار کلی تصویر کاملی از اثربخشی محدود ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس ارائه می‌دهند، گاهی تجربیات واقعی بیماران می‌تواند روزنه‌های امید را نشان دهد. اتفاقاً یکی از بیماران مبتلا به سرطان پانکراس که در سال‌های اخیر خبرساز شد، آقای دنیل میلر بود. او که به سرطان پانکراس مرحله IV مبتلا شده بود، پس از بررسی‌ها مشخص شد دارای نوعی نشانگر زیستی است که می‌تواند از ایمونوتراپی بهره ببرد.

دنیل به جای شیمی‌درمانی سنتی، داروی پمبرولیزوماب (کیترودا) را درخواست کرد و پزشکان پس از انجام آزمایش‌های ژنتیکی موافقت کردند که این ایمونوتراپی را شروع کنند. او مجموعاً ۱۷ نوبت انفوزیون کیترودا دریافت کرد و خوشبختانه بدنش به درمان پاسخ عالی داد: تصویربرداری نشان داد تمامی تومورها کوچک شده‌اند و سطح نشانگر تومورش (CA 19-9) از بیش از ۲۰۰۰ به محدوده طبیعی افت کرده است. دنیل عوارض جانبی شدیدی هم تجربه نکرد (فقط کمی راش پوستی و خارش) و اکنون پزشکش گزارش کرده که او اولین بیمار پانکراسی است که تحت درمان ایمونوتراپی در مرکز آنها قرار گرفته و چنین پاسخ موفقی دیده است. خود دنیل می‌گوید: «ایمونوتراپی همان چیزی بود که می‌خواستم و برای من اثربخش بوده است!».

این تجربه نشان می‌دهد که در موارد معدودی، اگر تومور نشانگر مناسبی داشته باشد، ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس می‌تواند نتایج چشمگیری داشته باشد. جدا از تجربیات موردی، آمار کلان نیز حاکی از آن است که ایمونوتراپی در حال حاضر فقط برای درصد کوچکی از بیماران سرطان پانکراس کارآمد است (همان‌طور که اشاره شد، شاید تنها ۱–۲٪ بیماران پاسخ قابل توجه می‌گیرند).

البته لازم است به یاد داشته باشیم که ایمونوتراپی هنوز درمان استاندارد سرطان پانکراس نیست و بیشتر در قالب کارآزمایی‌های بالینی یا موارد خاص (مثل بیماران MSI-H یا دارای جهش BRCA با درمان ترکیبی) استفاده می‌شود. اما تحقیقات با سرعت ادامه دارند و هر سال گزارش‌های امیدبخشی از پیشرفت‌های علمی منتشر می‌شود. این پیشرفت‌های علمی نشان می‌دهند که ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس به‌تدریج در حال بهبود و کارآمدتر شدن است.

کلام آخر

شاید ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس تا امروز به اندازه سایر سرطان‌ها موفق نبوده، اما آینده می‌تواند متفاوت باشد. صدها پژوهشگر در سراسر دنیا در حال تلاش برای “داغ‌تر کردن” این تومور سرد هستند و تعداد زیادی کارآزمایی بالینی در حال ارزیابی روش‌های جدید ایمونوتراپی (از واکسن‌ها گرفته تا سلول‌درمانی و ترکیبات دارویی نوین) در سرطان پانکراس است.

هر پیشرفتی در آزمایش‌ها می‌تواند به معنای نجات جان بیماران در آینده باشد. برای بیماران و خانواده‌هایشان، آگاهی از این تلاش‌ها اطمینان‌بخش است که پژوهشگران بی‌وقفه در پی یافتن راه‌های بهبود ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس و سایر درمان‌ها هستند. در کنار امید، مشارکت بیماران در تحقیقات نیز نقش مهمی دارد؛ بسیاری از پیشرفت‌های بزرگ مدیون بیمارانی است که با ورود به کارآزمایی‌های بالینی به علم کمک کردند و در عین حال از درمان‌های نوین بهره بردند.

اگر شما یا یکی از عزیزانتان با سرطان پانکراس دست‌وپنجه نرم کرده‌اید، ممکن است تجربیات باارزشی در زمینه ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس یا سایر درمان‌ها داشته باشید. از شما دعوت می‌کنیم که تجربیات و دیدگاه‌های خود را درباره ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس و مسیر درمانتان در بخش دیدگاه‌ها (نظرات) با ما و سایر خوانندگان به اشتراک بگذارید. امید داریم با اطلاع‌رسانی، پژوهش و همدلی، روزی شاهد افزایش چشمگیر نرخ بهبودی و بقای بیماران سرطان پانکراس باشیم. به امید آن روز.

ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس راهی به سوی آینده‌ای روشن‌تر در درمان این بیماری است.

پرسش‌های متداول درباره ایمونوتراپی برای سرطان پانکراس